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Aug 29, 2023

A evolução da resistência à cloroquina em Plasmodium falciparum é mediada pelo suposto transportador de aminoácidos AAT1

Natureza Microbiologia

Nature Microbiology (2023) Cite este artigo

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Os parasitas da malária quebram a hemoglobina do hospedeiro em peptídeos e aminoácidos no vacúolo digestivo para exportação para o citoplasma do parasita para crescimento: a interrupção desse processo é fundamental para o modo de ação de vários medicamentos antimaláricos. Mutações no transportador de resistência à cloroquina (CQ), pfcrt, localizado na membrana do vacúolo digestivo, conferem resistência à CQ no Plasmodium falciparum e normalmente também afetam a aptidão do parasita. No entanto, o papel de outros loci do parasita na evolução da resistência à CQ não é claro. Aqui usamos uma combinação de genômica populacional, cruzamentos genéticos e edição de genes para demonstrar que um segundo transportador vacuolar desempenha um papel fundamental tanto na resistência quanto na evolução compensatória. Análises genômicas longitudinais dos parasitas da Gâmbia revelaram assinaturas temporais de seleção em um transportador de aminoácidos putativo (pfaat1) variante S258L, que aumentou de 0% para 97% em frequência entre 1984 e 2014 em paralelo com a variante pfcrt1 K76T. Os cruzamentos genéticos do parasita identificaram um locus de característica quantitativa do cromossomo 6 contendo pfaat1 que é selecionado pelo tratamento CQ. A edição de genes demonstrou que pfaat1 S258L potencializa a resistência CQ, mas a um custo de aptidão reduzida, enquanto pfaat1 F313S, um polimorfismo comum do sudeste asiático, reduz a resistência CQ enquanto restaura a aptidão. Nossas análises revelam uma complexidade oculta na evolução da resistência ao CQ, sugerindo que o pfaat1 pode estar por trás das diferenças regionais na dinâmica da evolução da resistência e modular a resistência ou aptidão do parasita, manipulando o equilíbrio entre o transporte de aminoácidos e drogas.

A resistência aos medicamentos em patógenos microbianos complica os esforços de controle. Portanto, entender a arquitetura genética e a complexidade da evolução da resistência é fundamental para o monitoramento da resistência e o desenvolvimento de melhores estratégias de tratamento. No caso dos parasitas da malária, a implantação de cinco classes de medicamentos antimaláricos ao longo do último meio século resultou em varreduras seletivas duras e suaves bem caracterizadas associadas à resistência aos medicamentos, com disseminação mundial e origens locais de resistência, impulsionando alelos de resistência aos medicamentos em todo o mundo. gama de Plasmodium falciparum1,2,3. A monoterapia com cloroquina (CQ) teve um papel central em um plano ambicioso para erradicar a malária no século passado. A resistência à CQ foi observada pela primeira vez em 1957 no sudeste da Ásia (SEA), e posteriormente chegou e se espalhou pela África a partir do final da década de 1970, contribuindo para o fim desse ambicioso esforço global de erradicação4.

A resistência à CQ tem sido estudada intensivamente. O gene transportador de resistência CQ (pfcrt, cromossomo (chr.) 7) foi originalmente identificado usando um cruzamento genético de P. falciparum conduzido entre um parasita SEA resistente a CQ e um parasita sul-americano sensível a CQ gerado em um hospedeiro chimpanzé5,6. Vinte anos de intensa pesquisa revelaram o papel mecanicista do transportador de resistência à cloroquina (pfCRT) na resistência a drogas7,8, sua localização na membrana do vacúolo digestivo e sua função natural de transportar peptídeos curtos do vacúolo digestivo para o citoplasma9. A CQ mata os parasitas interferindo na digestão da hemoglobina no vacúolo digestivo, impedindo a conversão do heme, um subproduto tóxico da digestão da hemoglobina, em cristais inertes de hemozoína. Os parasitas portadores de mutações de resistência à CQ no pfCRT transportam a CQ para fora do vacúolo alimentar, longe do local de ação da droga7,8. O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) pfcrt K76T é amplamente utilizado como um marcador molecular para resistência a CQ10, enquanto variantes adicionais dentro de pfcrt modulam os níveis de resistência a CQ11 e outras drogas de quinolina12 e determinam os custos de aptidão associados13. Embora as mutações em um segundo transportador localizado na membrana do vacúolo alimentar, o transportador de resistência a múltiplas drogas (pfmdr1), tenham demonstrado modular a resistência à CQ em alguns backgrounds genéticos14, o papel de outros genes na evolução da resistência à CQ permanece obscuro. Neste artigo, procuramos entender a contribuição de loci parasita adicionais para a evolução da resistência CQ usando uma combinação de genômica populacional, cruzamentos genéticos experimentais e edição de genes.