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Jul 05, 2023

Dominó

Neurodegeneração Molecular

Neurodegeneração Molecular volume 18, Número do artigo: 38 (2023) Citar este artigo

Detalhes das métricas

O genótipo ε4 da apolipoproteína E (ApoE) é o fator de risco mais prevalente para a Doença de Alzheimer (DA) de início tardio. Embora ApoE4 difira de sua isoforma não patológica ApoE3 apenas pela mutação C112R, o mecanismo molecular de sua proteinopatia é desconhecido.

Aqui, revelamos o mecanismo molecular da agregação de ApoE4 usando uma combinação de técnicas experimentais e computacionais, incluindo cristalografia de raios X, mutagênese direcionada ao local, espectrometria de massa de hidrogênio-deutério (HDX-MS), espalhamento estático de luz e simulações de dinâmica molecular. O tratamento dos organoides cerebrais ApoE ε3/ε3 e ε4/ε4 com tramiprosato foi usado para comparar o efeito do tramiprosato na agregação de ApoE4 no nível celular.

Descobrimos que a substituição de C112R em ApoE4 induz mudanças conformacionais de longa distância (> 15 Å), levando à formação de uma unidade dimérica em forma de V que é geometricamente diferente e mais propensa à agregação do que a estrutura de ApoE3. O tramiprosato candidato a medicamento para a DA e seu metabólito ácido 3-sulfopropanóico induzem um comportamento conformacional semelhante ao ApoE3 no ApoE4 e reduzem sua propensão à agregação. A análise dos organoides cerebrais ApoE ε4/ε4 tratados com tramiprosato revelou seu efeito sobre os ésteres de colesterol, os produtos de armazenamento do excesso de colesterol.

Nossos resultados conectam a estrutura do ApoE4 com sua propensão à agregação, fornecendo um novo alvo drogável para neurodegeneração e envelhecimento.

Ver entes queridos perdendo a capacidade de recordar suas memórias é devastador. No entanto, esta é a realidade da vida das famílias de um número crescente de indivíduos com doença de Alzheimer (DA) [1]. Atualmente, mais de 55 milhões de pessoas vivem com demência em todo o mundo e quase 10 milhões de novos casos são diagnosticados a cada ano [2, 3]. Apesar do financiamento considerável para o desenvolvimento de medicamentos para a DA [4], atualmente não existem terapias modificadoras da doença e numerosos ensaios clínicos falharam em demonstrar quaisquer benefícios [5, 6]. Há uma necessidade urgente de melhorar nossa compreensão da base molecular desta doença devastadora e fornecer alvos terapêuticos validados.

A maioria dos candidatos a medicamentos em ensaios clínicos em andamento tem como alvo duas características patológicas da DA: (i) emaranhados neurofibrilares compostos de proteína tau hiperfosforilada e (ii) placas amilóides compostas de peptídeos Aβ [7, 8]. Um desses candidatos para o tratamento da DA é o ALZ-801, um pró-fármaco do tramiprosato [9]. Relatou-se que o tramiprosato administrado por via oral inibe a agregação de Aβ-amilóide pela modulação de sua flexibilidade conformacional [10, 11]. O ALZ-801 e o tramiprosato são metabolizados no ácido 3-sulfopropanoico (SPA), uma molécula endógena do cérebro humano com atividade biológica semelhante ao tramiprosato [12]. Apesar do grande potencial do tramiprosato para modificar a progressão da DA, um efeito clínico positivo foi observado apenas em homozigotos para apolipoproteína E4 (ApoE4 ε4/ε4), um fator de risco genético bem estabelecido e de longa data para a DA [13,14, 15,16,17,18].

A ApoE humana é um componente proteico de 299 resíduos de partículas de lipoproteínas [19] e um regulador chave da agregação e depuração de Aβ [20, 21]. As três isoformas polimórficas de ApoE, ou seja, ApoE2, ApoE3 e ApoE4, diferem na composição de aminoácidos nas posições 112 e 158 [22]. Em comparação com a isoforma menos frequente ApoE2 (C112/C158), a isoforma mais comum ApoE3 difere por uma única mutação (C112/R158), enquanto a ApoE4 associada à DA contém duas mutações (R112/R158) [23]. Recentemente, foi proposto que o ApoE4 poderia ser um novo alvo drogável para o tratamento da DA [24, 25]. Várias abordagens terapêuticas foram propostas para reduzir a toxicidade da ApoE4 ou modificar sua atividade fisiológica, incluindo imunoterapia, oligonucleotídeos antisense e corretores de moléculas pequenas [26,27,28,29].