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May 26, 2023

Interrompendo o dobramento de proteínas para combater o câncer

Elie Dolgin é um jornalista científico em Somerville, Massachusetts. Você também pode

Elie Dolgin é um jornalista científico em Somerville, Massachusetts.

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A pesquisa na Sibylla concentra-se nos intermediários do enovelamento de proteínas. Crédito: Marco Bravi Verona/Sibylla Biotech

A Sibylla Biotech em Trento, Itália, surgiu da Universidade de Trento, do Instituto Nacional de Física Nuclear, de Roma, e da Universidade de Perugia, Itália, em 2017.

O plano para atingir proteínas ligadas a doenças interrompendo o processo de dobramento deu um grande salto em 2022, quando a empresa Sibylla Biotech em Trento, Itália, garantiu € 23 milhões (US$ 25 milhões) em financiamento.

Sibylla - um spin-off de várias universidades italianas que foi listado para o The Spinoff Prize 2023 - está buscando uma abordagem computacional única para a descoberta de medicamentos. Conhecida como inativação de proteína farmacológica por dobramento de direcionamento intermediário, ou PPI-FIT, a plataforma se baseia na modelagem in silico para determinar como uma proteína adota sua forma 3D1.

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Armados com o conhecimento dessa trajetória de dobramento, os cientistas da empresa procuram estados de transição que sejam passíveis de ligação de drogas, mesmo quando as mesmas proteínas em suas configurações totalmente dobradas não o são.

"O conceito é muito empolgante", diz David Balchin, pesquisador de dobramento de proteínas do Francis Crick Institute, em Londres, que não está envolvido com a empresa. As trajetórias de dobramento previstas pelos modelos de Sibylla e experimentos de laboratório podem não refletir toda a complexidade do dobramento de proteínas nas células, adverte Balchin. "Mas se eles conseguirem encontrar pistas de drogas como essa", diz ele, "seria fantástico".

Os primeiros candidatos a medicamentos de Sibylla giram em torno de duas proteínas: KRAS e ciclina D1. Ambos são frequentemente mutados ou superexpressos em tumores. E ambos há muito são considerados alvos "não drogáveis" porque, em todas as formas raras de mutação, as estruturas totalmente dobradas não possuem bolsões bem definidos para os agentes farmacológicos se aninharem.

Alimentados pelos métodos proprietários da Sibylla, os cientistas liderados pelo diretor de tecnologia Giovanni Spagnolli destacaram compostos que poderiam ser direcionados contra intermediários de dobramento de cada proteína desonesta.

Spagnolli ajudou a desenvolver o PPI-FIT como estudante de pós-graduação na Universidade de Trento. Ele e seus orientadores de doutorado – o bioquímico Emiliano Biasini e Pietro Faccioli, um físico teórico agora na Universidade de Milano-Bicocca, Itália – co-fundaram a Sibylla junto com outros dois acadêmicos italianos e a diretora-executiva Lidia Pieri.

Desde que foi nomeada finalista do The Spinoff Prize 2021, Sibylla produziu dados, ainda não publicados, mostrando que os compostos envolvem as proteínas-alvo durante o dobramento.

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"Isso atrapalha o caminho do dobramento", explica Spagnolli, levando à degradação da proteína-alvo por meio do sistema de descarte da célula, que reconhece as estruturas dobradas incorretamente como aberrantes e as transporta para serem quebradas. O resultado final é que as proteínas problemáticas nunca são reunidas em suas formas causadoras de câncer.

"Parece mágica na primeira vez que você ouve", diz Ward Capoen, sócio da V-Bio Ventures, uma empresa de investimentos em ciências da vida em Ghent, Bélgica, que liderou a rodada de financiamento de Sibylla em 2022.

Mas, como mostram os exemplos de prova de conceito dos fundadores acadêmicos da Sibylla1,2 (assim como o trabalho de validação por cientistas da empresa apresentados em uma reunião em Londres em março), a abordagem parece estar funcionando. "Tudo continuou apontando na direção certa", diz Capoen, que faz parte do conselho de administração da empresa.

E o câncer é apenas um ponto de partida. "Podemos aplicar a plataforma a qualquer área terapêutica", diz Pieri. Isso inclui a neurociência, que é a ênfase de uma colaboração na descoberta de medicamentos com a empresa farmacêutica japonesa Takeda.