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Jun 06, 2023

Aβ1

Psiquiatria Molecular

Psiquiatria Molecular (2023) Citar este artigo

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A doença de Alzheimer (AD), a principal causa de demência em adultos mais velhos, é uma proteinopatia dupla caracterizada por amiloide-β (Aβ) e patologia tau. Apesar dos enormes esforços despendidos nas últimas décadas para encontrar terapias eficazes, intervenções farmacológicas tardias ao longo do curso da doença, metodologias clínicas imprecisas no recrutamento de pacientes e biomarcadores inadequados para avaliar a eficácia dos medicamentos não permitiram o desenvolvimento de um método eficaz estratégia terapêutica. As abordagens seguidas até agora para o desenvolvimento de drogas ou anticorpos focados exclusivamente em direcionar Aβ ou proteína tau. Este artigo explora a potencial capacidade terapêutica de um peptídeo sintético all-D-isômero limitado aos seis primeiros aminoácidos da sequência N-terminal do Aβ A2V-mutado, Aβ1-6A2V(D), que foi desenvolvido após a observação de um caso clínico que serviu de base para o seu desenvolvimento. Primeiro, realizamos uma caracterização bioquímica detalhada documentando a capacidade de Aβ1-6A2V(D) de interferir na agregação e estabilidade da proteína tau. Para enfrentar os efeitos in vivo de Aβ1-6A2V(D) contra um declínio neurológico em camundongos geneticamente predispostos ou adquiridos com alto risco de DA, testamos seus efeitos em animais transgênicos triplos contendo PS1(M146 V), APP(SW) e MAPT(P301L) humanos ) transgenes e camundongos de tipo selvagem envelhecidos expostos a lesão cerebral traumática experimental (TCE), um fator de risco reconhecido para AD. Descobrimos que o tratamento com Aβ1-6A2V(D) em camundongos com TCE melhorou os resultados neurológicos e reduziu os marcadores sanguíneos de dano axonal. Explorando o modelo C. elegans como um biossensor da toxicidade de proteínas amiloidogênicas, observamos um resgate de defeitos locomotores em nematóides expostos a homogeneizados cerebrais de camundongos TBI tratados com Aβ1-6A2V(D) em comparação com controles TBI. Por esta abordagem integrada, demonstramos que Aβ1-6A2V(D) não só impede a agregação de tau, mas também favorece sua degradação por proteases teciduais, confirmando que este peptídeo interfere tanto na propensão quanto na proteotoxicidade à agregação de Aβ e tau.

A doença de Alzheimer (AD) é uma proteinopatia dupla caracterizada por amiloide-β (Aβ) e patologia tau e é a demência mais comum em adultos mais velhos [1, 2]. Apesar dos enormes esforços que têm sido feitos nas últimas décadas para encontrar uma terapia eficaz, ainda existem poucas armas disponíveis para combater esta doença. Recentemente, o Lecanemab, um anticorpo monoclonal humanizado que se liga com alta afinidade às protofibrilas solúveis em Aβ, foi aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento de pacientes com DA com comprometimento cognitivo leve ou demência leve [3]. Desde a aprovação do aducanumab [4], este é o segundo anticorpo aprovado para esta doença. Os benefícios associados ao uso dessa classe de medicamentos ainda precisam ser estabelecidos. São muito caros e exigem monitoramento contínuo dos pacientes, implicando em um dispêndio considerável de recursos para o sistema de saúde. Além disso, ainda há um grande debate sobre a capacidade desses anticorpos, particularmente o aducanumabe, de induzir pequenas hemorragias cerebrais e anormalidades de imagem relacionadas ao amiloide associadas a edema cerebral e distúrbios neurológicos [5]. Portanto, é claro que a DA ainda é uma doença incurável [6]. As razões para o fracasso consistente de mais de 400 ensaios farmacológicos para DA não são claras e certamente não são simples de elucidar. Diferentes fatores podem ter contribuído para o seu insucesso, incluindo intervenções terapêuticas tardias ao longo do curso da doença, metodologias clínicas imprecisas na inscrição de pacientes e biomarcadores inadequados para avaliar a eficácia de medicamentos [6,7,8,9,10,11].

Uma das principais limitações das abordagens usadas até agora no tratamento da DA é o design de drogas modificadoras putativas para atingir apenas Aβ, sem direcionar a tau, que também está ativamente envolvida no início e progressão da DA [1, 2]. Embora há muito se saiba que, na condição da doença, as espécies de tau podem viajar de célula para célula, espalhando a patologia neurodegenerativa, apenas recentemente essa proteína foi considerada um alvo drogável [12, 13]. Nos últimos 15 anos, várias abordagens terapêuticas direcionadas a formas patológicas de tau, principalmente inibidores de agregação de tau e anticorpos monoclonais anti-tau, foram desenvolvidas e testadas [10]. Alguns foram eficazes quando testados in vitro e in vivo em modelos animais de DA [13]. No entanto, para compostos de direcionamento de Aβ, eles não mostraram eficácia clínica. Segmentar uma única proteína não é uma estratégia vencedora para combater uma doença complexa como a DA. O desenvolvimento de uma terapia multialvo capaz de atuar contra Aβ e tau pode representar uma abordagem farmacológica inovadora.