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May 08, 2023

Prevenção de cap snatch: uma nova abordagem para combater os vírus influenza

Transdução de Sinal e Terapia Alvo

Transdução de sinal e terapia direcionada volume 8, Número do artigo: 193 (2023) Cite este artigo

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Um estudo recente publicado na Science1 por Tsukamoto e colegas mostra que um derivado da tubercidina, um produto natural de Streptomyces, inibe seletivamente os vírus influenza A e B (IAV e IBV, respectivamente). O composto tem como alvo o hospedeiro RNA metiltransferase MTr1 e, assim, previne o "cap snatching" viral (Fig. 1). Esses resultados podem ajudar a desenvolver novos medicamentos que visam os fatores de dependência do hospedeiro viral e, portanto, são menos propensos a induzir resistência viral.

O inibidor MTr1 TFTM previne o cap-snatching de IAV e IBV e, portanto, restringe a replicação viral. Os 5'cap0-mRNAs hospedeiros são amadurecidos para cap1 mRNAs pelo mRNA celular específico de Cap (nucleosídeo-2'-O-)-metiltransferase 1 (MTr1). O complexo polimerase viral IAV/IBV PB2/PA/PB1 reconhece seletivamente estruturas cap1 modificadas por MTr1, separa-as do mRNA celular e as utiliza como iniciadores para a síntese de mRNAs virais ("cap-snatching"). Os mRNAs virais camuflados são então prontamente traduzidos em proteínas virais para eventualmente promover a progênie viral. A trifluorometil-tubericina (TFMT) inibe o MTr1 e, portanto, evita o cap-snatching por IAV e IBV e inibe a replicação viral

A gripe continua sendo uma ameaça global à saúde, afetando milhões de pessoas e causando centenas de milhares de mortes a cada ano. Apesar da vigilância contínua, é impossível prever quais cepas de vírus zoonóticos podem surgir e a eficiência da vacina na prevenção de doenças é tipicamente de apenas ~ 40 a 60%. Medicamentos direcionados à neuraminidase viral (NA) ou canal iônico (M2) foram aprovados para uso clínico.2 No entanto, os vírus influenza evoluem rapidamente (deriva antigênica)2 e muitas cepas circulantes de IAV e IBV são resistentes contra os agentes terapêuticos existentes. Portanto, há uma extrema necessidade de novas estratégias terapêuticas contra a gripe. Além disso, a co-infecção de aves, porcos ou humanos infectados com diferentes cepas de IAV pode resultar em rearranjos genéticos (mudança antigênica) levando ao surgimento de novas cepas virais que são resistentes às medidas profiláticas e terapêuticas existentes. Embora a mudança antigênica seja rara, seu impacto pode ser devastador, como visto na pandemia de gripe espanhola de 1918. É importante ressaltar que a terapêutica direcionada a fatores celulares críticos para a replicação viral é menos propensa à resistência viral.3

Os mRNAs celulares são inicialmente encapsulados no terminal 5' por 7-metilguanosina ou 2,2,7-trimetil-guanosina (cap0) e subsequentemente metilados no primeiro nucleotídeo pelo hospedeiro celular 2'-O-ribose metiltransferase 1 (MTr1), resultando na estrutura cap1 madura. Isso garante o reconhecimento pelo ribossomo, estabiliza o mRNA e evita o reconhecimento por sensores imunes inatos. Os vírus bem-sucedidos imitam a estrutura cap1 madura em seus mRNAs virais para evitar a ativação imune e garantir uma replicação eficiente. Alguns vírus codificam suas próprias metiltransferases para modificar o 5'cap. Em contraste, os vírus Bunya e Orthomyxovirus, incluindo os vírus influenza, "roubam" a estrutura cap1 madura dos mRNAs das células hospedeiras (Fig. 1). 'cap1 e usa o RNA 5'cap1 capturado como um primer para o mRNA viral nascente. É digno de nota que a subunidade PB2 da polimerase do IAV foi previamente reconhecida como um alvo promissor de drogas.5 No entanto, nenhum inibidor da enzima MTr1 celular foi relatado.

Para avaliar se o MTr1 pode ser explorado em abordagens anti-influenza direcionadas ao hospedeiro, Tsukamoto e colegas primeiro geraram linhagens de células sem expressão de MTr1.1 Nessas células, a replicação de IAV e IBV foi fortemente atenuada e resgatada pela expressão ectópica funcional, mas não cataliticamente inativa MTr1. Notavelmente, apenas o mRNA viral, mas não a expressão do mRNA celular, foi prejudicada. MTr1 KO restringiu várias cepas de IAV e IBV, mas teve pouco ou nenhum efeito sobre outros vírus cap-snatching, como vírus Influenza D ou Bunyaviridae. Depois de uma triagem in silico de 5597 compostos e estudos de ancoragem molecular usando a estrutura cristalina MTr1 (PDB ID: 4N49), eles identificaram a tubercidina, um análogo de adenosina natural de Streptomyces, como um parceiro de ligação putativo. Experimentos in vitro confirmaram que a tubercidina inibe o MTr1 através da interação com seu bolso de ligação S-adenosil-L-metionina. Como a tubercidina é citotóxica, os autores realizaram uma elegante série de experimentos usando mais de 100 compostos relacionados à tubercidina para identificar a trifluorometil-tubercidina (TFMT) como um agente antiviral eficaz que tem como alvo o MTr1 sem toxicidade aparente in vitro.